Derek et Addison sont mariés depuis 11 longues années mais ayant tous deux une profession médicale leur vie est monotone, c'est pour cela que Addison se retrouve à tromper Derek avec son meilleur ami Mark, qui se révèle lui aussi être un praticien en chirurgie plastique.
Derek sous le choc n'hésite pas à quitter sa femme et à partir lui et sa caravane à Seattle, où il s'installe, et trouve un emploi au Seattle Grace Hospital.
Dès sa première nuit dans un bar, il tombe sous le charme de Meredith, une jeune femme qui se révelera, être une interne en chirurgie. Lui et elle entament une relation mais la venue de Addison perturbe leur couple, et Derek ne pouvant pas mettre à l'eau ses 11 longues années de mariage décide de retenter une nouvelle relation avec Addisson.
Cependant ce dernier, n'oublie pas ce que sa femme lui a fait, et la fait souffrir autant qu'il le peut jusqu'à ce que la venue d'un patient le fasse réféléchir, et il décide de se montrer plus courtois avec elle.
Ces deux là ne sont pas au bout de leurs peines car la venue de Mark à Seattle, perturbe une nouvelle fois leur couple, et l'on apprend aussi que Mark est vraiment très amoureux de Addie.
Leur couple arrive à traverser l'ouragan Meredith, Marc et on les sent de plus en plus amoureux, mais lorsque Meredith se met à sortir avec Finn, Derek comprend alors qu'il est encore très amoureux de Mérédith.
Lors du bal organisé à l'hôpital, Derek et Meredith font l'amour.
Addison trouve alors la culotte de Meredith dans le costume de Derek et est anéantie. Elle se consolera plus tard dans les bras de Mark de retour à Seattle. Derek les surprend ensemble alors qu'il venait parler avec Addison de la fin de leur mariage. Ils divorcent dans l'épisode 5 de la saison 3. Derek est très généreux avec Addison, il souhaite lui donner leurs deux maisons et il ne veut que la caravane et le terrain de Seattle. Addison se sent coupable que Derek soit si généreux et elle lui avoue enfin que pendant qu'il était partit à Seattle, elle était restée avec Mark. Derek, fou de rage, lui dit qu'il ne veut plus jamais la revoir mais finalement lorsqu'il a reconstruit sa relation avec Meredith, lui et Addison deviennent amis.
Plus tard encore, elle embrassera Karev et elle sera visiblement très attiré par lui ( saison 3 )
Note de l'ex couple sur 20 ?